Глутаровая ацидурия

Глутаровая ацидурия – это группа редких врожденных нарушений обмена веществ, которые относятся к органическим ацидуриям. Эти заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что ребенок должен унаследовать мутантный ген от обоих родителей, чтобы у него развилось заболевание. Глутаровая ацидурия вызвана дефектами специфических ферментов, необходимых для нормального метаболизма (расщепления и переработки) определенных аминокислот (в первую очередь лизина, гидроксилизина и триптофана) и жирных кислот. Нарушение работы этих ферментов приводит к накоплению в организме токсичных промежуточных продуктов обмена, главным образом органических кислот, которые оказывают повреждающее действие на головной мозг и другие органы. Клинические проявления, тяжесть течения и прогноз при глутаровой ацидурии значительно различаются в зависимости от конкретного типа заболевания и степени ферментного дефекта.

Содержание

• Общие сведения и генетика
• Типы глутаровой ацидурии
• Глутаровая ацидурия 1 типа (ГА1)
• Глутаровая ацидурия 2 типа (ГА2 / MADD)
• Диагностика
• Лечение
• Прогноз
• Профилактика
• Часто задаваемые вопросы (FAQ)
• Отказ от ответственности

Общие сведения и генетика

Глутаровая ацидурия – редкие заболевания. Глутаровая ацидурия 1 типа встречается примерно у 1 из 100 000 - 200 000 новорожденных по всему миру, хотя в некоторых популяциях (например, у амишей в США) она встречается значительно чаще. Глутаровая ацидурия 2 типа (МНОЖЕСТВЕННАЯ ацил-КоА дегидрогеназная недостаточность - MADD) также является редким заболеванием, но встречается несколько чаще, чем ГА1.

Оба типа глутаровой ацидурии наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что оба родителя являются носителями мутантного гена, но сами при этом здоровы. Вероятность рождения больного ребенка у такой пары составляет 25% при каждой беременности.

Понимание конкретного типа глутаровой ацидурии и вызвавшей ее мутации имеет решающее значение для определения клинических проявлений, выбора тактики лечения и прогноза.

Типы глутаровой ацидурии

Выделяют два основных, генетически и биохимически различных типа глутаровой ацидурии:

Глутаровая ацидурия 1 типа (ГА1)

ГА1 вызвана мутациями в гене *GCDH*, который кодирует фермент глутарил-КоА дегидрогеназу. Этот фермент участвует в пути расщепления аминокислот лизина, гидроксилизина и триптофана. При его недостаточности происходит накопление глутаровой кислоты (ГА) и 3-гидроксиглутаровой кислоты (3-ОХГА) в тканях и биологических жидкостях организма. Эти вещества являются нейротоксичными и оказывают повреждающее действие на определенные структуры головного мозга, в частности, на базальные ганглии.

Клинические проявления ГА1 могут варьировать от легких до тяжелых. У части детей (около 25-50%) заболевание протекает бессимптомно до возникновения провоцирующего фактора. У других симптомы развиваются постепенно или манифестируют в виде острого метаболического криза.

Симптомы ГА1:

• Макроцефалия (увеличенный размер головы): Часто присутствует с рождения или развивается в первые месяцы жизни.
• Бессимптомный период: Часто первые месяцы жизни протекают без выраженных симптомов.
• Острый энцефалопатический (метаболический) криз: Чаще всего провоцируется интеркуррентными инфекциями (ОРВИ, кишечные инфекции), прививками или периодами голодания (например, при отказе от еды). Криз обычно возникает в возрасте от 3 месяцев до 3 лет и проявляется:
  • Рвотой.
  • Вялостью, сонливостью или, наоборот, возбуждением.
  • Гипотонией (сниженным мышечным тонусом).
  • Судорогами.
  • Быстрым развитием двигательных нарушений.

  Даже после купирования острого криза, он может привести к необратимому повреждению базальных ганглиев и развитию стойких неврологических нарушений.

• Двигательные нарушения: В отсутствие лечения или после перенесенных кризов развивается мышечная дистония (непроизвольные сокращения мышц), атетоз (медленные непроизвольные движения), гиперкинезы, спастичность. Эти нарушения могут значительно ограничивать двигательную активность ребенка.
• Задержка психомоторного развития.
• Субдуральные гематомы (кровоизлияния под оболочки мозга): Могут возникать спонтанно или при минимальной травме из-за хрупкости сосудов на фоне основного заболевания. Иногда их ошибочно принимают за последствия жестокого обращения.

Глутаровая ацидурия 2 типа (ГА2), или Множественная ацил-КоА дегидрогеназная недостаточность (MADD)

ГА2 (MADD) – это более гетерогенная группа заболеваний, вызванная мутациями в генах *ETFA*, *ETFB* или *ETFDH*. Эти гены кодируют ферменты электронтранспортный флавопротеин (ETF) и ETF:убихинон оксидоредуктазу (ETF:QO). Эти ферменты играют центральную роль в переносе электронов от многих ацил-КоА дегидрогеназ, участвующих в бета-окислении жирных кислот и катаболизме нескольких аминокислот. Дефект ETF или ETF:QO приводит к нарушению метаболизма как жирных кислот, так и некоторых аминокислот, вызывая накопление широкого спектра органических кислот и ацилкарнитинов.

ГА2 (MADD) имеет более тяжелый фенотип, чем ГА1, и может проявляться в разных формах по тяжести и времени манифестации.

Симптомы ГА2 (MADD):

• Неонатальная форма (тяжелая): Манифестирует вскоре после рождения (первые 24-72 часа) и характеризуется:
  • Тяжелой метаболической ацидурией (высокий уровень кислот в крови).
  • Гипогликемией (низкий уровень сахара в крови).
  • Выраженной мышечной гипотонией (вялость).
  • Кардиомиопатией (поражение сердечной мышцы).
  • Гепатомегалией (увеличение печени).
  • Диспноэ (затрудненное дыхание).
  • Характерный запах "потных ног" от тела или мочи ребенка (из-за накопления изовалериановой кислоты, образующейся при нарушении метаболизма лейцина).
  • Множественные врожденные аномалии развития (кистозные дисплазии почек, дисплазия головного мозга, аномалии лицевого скелета).
  • Высокий риск летального исхода в неонатальном периоде.
• Форма с поздним началом (более легкая): Манифестирует в младенчестве или детстве. Проявляется:
  • Эпизодами гипогликемии.
  • Мышечной слабостью, непереносимостью физической нагрузки.
  • Болями в мышцах после нагрузки.
  • Рвотой.

  Некоторые формы с поздним началом являются рибофлавин-чувствительными, то есть симптомы значительно уменьшаются при приеме высоких доз рибофлавина (витамина В2).

Диагностика

Ранняя диагностика глутаровой ацидурии имеет решающее значение для своевременного начала лечения и улучшения прогноза, особенно при ГА1.

Методы диагностики:

• Неонатальный скрининг: Во многих странах мира, включая Россию, ГА1 включена в программу расширенного неонатального скрининга. Скрининг проводится путем определения уровня специфических ацилкарнитинов (например, глутарил-карнитина C5-DC) в образце крови из пятки новорожденного с помощью тандемной масс-спектрометрии. Неонатальный скрининг позволяет выявить ГА1 до появления клинических симптомов. ГА2 (MADD) также может быть выявлена при неонатальном скрининге по характерному профилю ацилкарнитинов.
• Биохимические исследования:
  • Анализ органических кислот в моче: Ключевой метод для диагностики обеих форм. При ГА1 выявляется повышенный уровень глутаровой и 3-гидроксиглутаровой кислот. При ГА2 (MADD) выявляется повышение широкого спектра органических кислот (глутаровая, этилмалоновая, метилсукциновая, изовалериановая при некоторых формах) и ацилкарнитинов.
  • Профиль ацилкарнитинов в плазме крови: Проводится с помощью тандемной масс-спектрометрии. При ГА1 – повышение C5-DC карнитина. При ГА2 – повышение различных ацилкарнитинов (C4, C5, C6, C8, C10, C12, C14, C16, C18).
  • Анализ аминокислот в плазме крови: Может выявлять повышение лизина при ГА1.
• Молекулярно-генетическое исследование: Анализ ДНК для выявления мутаций в генах *GCDH* (при подозрении на ГА1) или *ETFA*, *ETFB*, *ETFDH* (при подозрении на ГА2). Генетическое исследование подтверждает диагноз и позволяет идентифицировать конкретную мутацию, что важно для прогноза и генетического консультирования.
• Ферментная диагностика: Определение активности специфических ферментов (глутарил-КоА дегидрогеназы, ETF, ETF:QO) в культуре фибробластов кожи или лимфоцитах. Проводится в специализированных лабораториях.
• Нейровизуализация: КТ или МРТ головного мозга при ГА1 может выявлять характерные изменения в базальных ганглиях, а также признаки атрофии мозга или субдуральных гематом. При ГА2 возможны неспецифические изменения.
• Другие исследования: По показаниям – УЗИ органов брюшной полости, ЭКГ, УЗИ сердца при подозрении на поражение внутренних органов.

Лечение

Лечение глутаровой ацидурии является пожизненным и направлено на предотвращение накопления токсичных метаболитов, купирование острых метаболических кризов и минимизацию долгосрочных последствий.

Лечение ГА1:

• Диетотерапия: Основной метод. Назначается низкобелковая диета с ограничением поступления аминокислот лизина и триптофана. Может потребоваться использование специализированных безлизиновых и безтриптофановых смесей для питания младенцев и детей.
• Прием L-карнитина: Карнитин связывает токсичные органические кислоты, образуя ацилкарнитины, которые могут выводиться из организма. Назначается в достаточно высоких дозах.
• Неотложный протокол для купирования метаболических кризов: При интеркуррентных заболеваниях, лихорадке, рвоте, отказе от еды необходимо немедленно начать внутривенное введение растворов глюкозы для обеспечения организма энергией, предотвращения катаболизма (распада собственных белков и жиров) и снижения концентрации токсичных метаболитов. Введение глюкозы позволяет "разгрузить" нарушенный метаболический путь.
• Избегание длительного голодания: Важно регулярное питание, особенно у маленьких детей.

Лечение ГА2 (MADD):

• Диетотерапия: Назначается диета с ограничением жиров и белков (с ограничением аминокислот, метаболизирующихся по пути, зависящему от ETF/ETF:QO). Может потребоваться использование специализированных смесей.
• Прием L-карнитина: Назначается для выведения токсичных метаболитов.
• Прием рибофлавина (витамина В2): В высоких дозах. У многих пациентов с ГА2 (особенно с более легкими формами) рибофлавин может повышать остаточную активность дефектных ферментов (ETF или ETF:QO), улучшая клиническое и биохимическое состояние. У таких пациентов говорят о рибофлавин-чувствительной форме ГА2.
• Неотложный протокол для купирования метаболических кризов: Введение растворов глюкозы для обеспечения энергией и предотвращения катаболизма.
• Добавки специфических аминокислот: В некоторых случаях могут применяться добавки аминокислот, которые накапливаются при нарушении их расщепления, для улучшения переносимости диеты.

Лечение обоих типов глутаровой ацидурии требует строгого контроля и коррекции диеты и дозировок препаратов в зависимости от возраста, веса, клинического состояния и биохимических показателей пациента. Ведение осуществляется командой специалистов, включающей генетика, метаболиста, диетолога, невролога.

Прогноз

Прогноз при глутаровой ацидурии зависит от типа заболевания, тяжести ферментного дефекта, своевременности диагностики и начала лечения.

• При ГА1: Прогноз значительно улучшился с внедрением расширенного неонатального скрининга и раннего начала диетотерапии и приема карнитина. У детей, выявленных по скринингу и получающих лечение до развития симптомов, удается предотвратить развитие тяжелых неврологических нарушений или минимизировать их выраженность. Однако, даже при своевременном лечении, у части детей могут сохраняться легкие или умеренные двигательные нарушения. Дети, у которых симптомы манифестировали остро (с метаболического криза), имеют более высокий риск развития тяжелых необратимых двигательных нарушений, несмотря на последующее лечение.
• При ГА2 (MADD): Прогноз, как правило, более серьезный, особенно при тяжелой неонатальной форме. Высокий риск летального исхода в раннем возрасте. Прогноз при формах с более поздним началом и рибофлавин-чувствительных формах более благоприятный при адекватном лечении.

Несмотря на достижения в лечении, глутаровая ацидурия остается серьезным заболеванием с риском осложнений и, в тяжелых случаях, неблагоприятным исходом.

Профилактика

Поскольку глутаровая ацидурия является наследственным заболеванием, первичная профилактика сводится к генетическому консультированию и пренатальной диагностике.

• Генетическое консультирование: Рекомендуется семьям, в которых уже был случай глутаровой ацидурии, или парам, у которых есть родственники с данным заболеванием. Генетик может оценить риск рождения больного ребенка и обсудить возможности диагностики.
• Пренатальная диагностика: Если в семье известна конкретная мутация, вызвавшая заболевание, возможно проведение ДНК-диагностики плода во время беременности. Также возможно определение уровня органических кислот в околоплодных водах при подозрении на ГА.
• Неонатальный скрининг: Является важной мерой вторичной профилактики, позволяющей выявить ГА1 (и часто ГА2) на доклинической стадии и начать лечение до развития необратимых повреждений.

Для семей, где уже есть ребенок с глутаровой ацидурией, планирование последующих беременностей должно осуществляться с участием генетика.

Часто задаваемые вопросы (FAQ)

Что такое глутаровая ацидурия?

Это редкое наследственное заболевание, при котором в организме нарушается переработка некоторых веществ (аминокислот и жиров), и накапливаются токсичные для мозга и других органов кислоты.

Почему возникает это заболевание?

Оно вызвано изменениями (мутациями) в определенных генах, которые наследуются от родителей.

Это заболевание заразно?

Нет, глутаровая ацидурия – это генетическое, а не инфекционное заболевание. Оно не передается от человека к человеку.

Существуют разные типы глутаровой ацидурии?

Да, основные типы – это глутаровая ацидурия 1 типа (ГА1) и глутаровая ацидурия 2 типа (ГА2). У них разные генетические причины и немного различаются проявления.

Какие основные симптомы глутаровой ацидурии?

При ГА1 часто увеличивается размер головы, а симптомы (рвота, вялость, судороги, двигательные нарушения) могут появиться после инфекций или голодания. При ГА2 симптомы более тяжелые, могут быть с рождения (сильная слабость, проблемы с сердцем, низкий сахар) и иногда характерен запах "потных ног".

Как диагностируют глутаровую ацидурию?

Во многих странах ее выявляют при скрининге новорожденных по анализу крови из пятки. Диагноз подтверждают специальными анализами мочи и крови на органические кислоты и генетическим анализом.

Как лечат глутаровую ацидурию?

Лечение пожизненное. Оно включает строгую диету с ограничением белков и/или жиров, прием специальных препаратов (например, карнитин, рибофлавин), и экстренное лечение при обострениях (метаболических кризах) с помощью капельниц с глюкозой.

Можно ли вылечить глутаровую ацидурию полностью?

Нет, это неизлечимое генетическое заболевание. Но при своевременном и правильном лечении можно контролировать его проявления и значительно улучшить качество жизни.

Какой прогноз при глутаровой ацидурии?

Прогноз зависит от типа и тяжести заболевания, а главное – от того, насколько рано начато лечение. Ранняя диагностика и лечение значительно улучшают прогноз при ГА1, но при тяжелых формах риск серьезных проблем со здоровьем сохраняется.

Как предотвратить рождение ребенка с глутаровой ацидурией?

Специальной профилактики нет. Но семьям, где уже были случаи заболевания, рекомендуется генетическое консультирование и пренатальная диагностика во время беременности.

Отказ от ответственности

Информация, представленная в данной статье, носит исключительно ознакомительный характер и не является медицинским советом. Диагностику и лечение глутаровой ацидурии должен проводить только квалифицированный врач (генетик, метаболист, невролог). Глутаровая ацидурия – это серьезное заболевание, требующее специализированной медицинской помощи. При появлении симптомов, вызывающих подозрение на данное заболевание, или при наличии наследственного анамнеза незамедлительно обратитесь за профессиональной медицинской помощью.