Туберозный склероз

Туберозный склероз (ТС), также известный как болезнь Бурневилля, представляет собой сложное и разнообразное генетическое заболевание, которое относится к группе так называемых факоматозов (нейрокожных синдромов). Это мультисистемное расстройство, то есть оно поражает множество различных органов и систем организма. При туберозном склерозе происходит образование гамартом – доброкачественных опухолеподобных образований, состоящих из клеток нормальных для данной ткани, но расположенных неправильно или растущих избыточно, а также гамартий – участков дезорганизации ткани без истинного опухолевого роста. Эти изменения могут обнаруживаться в головном мозге, коже, глазах, почках, сердце, легких и других органах. Клиническая картина ТС значительно варьирует по тяжести и сочетанию симптомов у разных пациентов.

Содержание

• Общие сведения и генетические основы
• Поражение органов и систем
• Кожные проявления
• Неврологические нарушения
• Поражение других органов
• Диагностика
• Лечение и ведение
• Прогноз
• Профилактика
• Часто задаваемые вопросы (FAQ)
• Отказ от ответственности

Общие сведения и генетические основы

Туберозный склероз вызывается мутациями в одном из двух генов: *TSC1* (расположен на хромосоме 9) или *TSC2* (расположен на хромосоме 16). Эти гены кодируют белки, соответственно, гамартин и туберин. Гамартин и туберин в норме образуют комплекс, который играет ключевую роль в регуляции сигнального пути mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих). Путь mTOR контролирует множество важных клеточных процессов, включая рост, пролиферацию (деление) и дифференцировку клеток.

Мутации в генах *TSC1* или *TSC2* приводят к нарушению функции комплекса гамартин-туберин и избыточной активации пути mTOR. Эта избыточная активация ведет к аномальному росту и пролиферации клеток, что проявляется в виде гамартом и гамартий в различных тканях.

Туберозный склероз наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что если один из родителей имеет мутацию в одном из генов *TSC*, вероятность передачи этой мутации каждому ребенку составляет 50%. Однако, около 70% случаев ТС являются спорадическими, то есть возникают из-за новой мутации в гене у самого ребенка, когда у родителей мутации нет.

Распространенность ТС оценивается примерно в 1 случай на 6-10 тысяч новорожденных.

Поражение органов и систем при туберозном склерозе

Туберозный склероз – мультисистемное заболевание с очень разнообразной клинической картиной. Выраженность и сочетание поражений органов варьируют у разных пациентов даже в пределах одной семьи.

Кожные проявления

Поражения кожи являются одними из наиболее распространенных и часто первыми симптомами ТС, особенно у детей. Они могут присутствовать с рождения или появиться в первые годы жизни.

Характерные кожные симптомы:

• Гипомеланотические пятна ("пятна по типу кленового листа"): Участки депигментации кожи (более светлые по сравнению с окружающей кожей). Могут иметь овальную или листовидную форму. Часто присутствуют при рождении или появляются в младенчестве. Могут быть видны только под УФ-лампой (лампой Вуда).
• Ангиофибромы лица: Небольшие красновато-коричневые или телесного цвета узелки, обычно симметрично расположенные на щеках и носогубных складках. Появляются, как правило, в детстве или подростковом возрасте. Ранее назывались "аденомой сальных желез", но имеют сосудисто-фиброзное происхождение.
• Фибромы ногтевого ложа (околоногтевые фибромы): Плотные узелки, растущие вокруг или под ногтями на пальцах рук и ног. Чаще появляются в подростковом и взрослом возрасте.
• Шегреневы пятна: Участки утолщенной кожи с неровной поверхностью, напоминающей шагреневую кожу. Обычно располагаются на пояснице или спине.
• Фиброзные бляшки на лбу.
• "Штампованные" дефекты эмали зубов.
• Фибромы десен.

Неврологические нарушения

Поражение центральной нервной системы является ключевым аспектом ТС и во многом определяет тяжесть заболевания и прогноз.

Наиболее частые неврологические проявления:

• Эпилепсия: Очень распространенный симптом, встречается у большинства пациентов с ТС. Может проявляться различными типами приступов, включая младенческие спазмы (характерны для раннего возраста), фокальные и генерализованные приступы. Часто трудно поддается лечению (резистентная эпилепсия).
• Кортикальные туберсы: Участки гамартий в коре головного мозга. Являются источником эпилептической активности. Выявляются при МРТ головного мозга.
• Субэпендимальные узелки (СЭНы): Небольшие узелки, расположенные вдоль стенок желудочков головного мозга. Выявляются при МРТ или КТ головного мозга, могут кальцинироваться.
• Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (СЭГА): Доброкачественная, но потенциально опасная опухоль, которая может развиваться из СЭНов, расположенных у отверстия Монро (место перехода боковых желудочков в третий). Рост СЭГА может нарушать отток ликвора, приводя к гидроцефалии и повышению внутричерепного давления. Требует регулярного мониторинга.
• Нарушения интеллектуального развития: От легких трудностей в обучении до выраженной умственной отсталости. Степень интеллектуальных нарушений варьирует.
• Нарушения поведения и психические расстройства: Расстройства аутистического спектра, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), тревожность, агрессия, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Эти проявления часто значительно влияют на качество жизни пациентов и их семей.

Поражение других органов

Туберозный склероз может поражать и другие органы.

• Почки:
  • Ангиомиолипомы почек: Доброкачественные опухоли, состоящие из сосудов, гладкомышечной и жировой ткани. Являются наиболее частым почечным проявлением ТС. Могут быть множественными и большими, иногда вызывать кровотечение (опасное осложнение).
  • Почечные кисты.
• Сердце:
  • Рабдомиомы сердца: Доброкачественные опухоли сердечной мышцы. Чаще всего выявляются внутриутробно или в первые месяцы жизни. Могут вызывать нарушения ритма сердца или сердечную недостаточность. У многих детей рабдомиомы сердца спонтанно уменьшаются в размерах с возрастом.
• Легкие:
  • Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ): Редкое заболевание легких, характеризующееся разрастанием гладкомышечных клеток и образованием множественных кист. Чаще встречается у женщин детородного возраста с ТС. Проявляется одышкой, кашлем, болью в грудной клетке.
• Глаза:
  • Гамартомы сетчатки: Доброкачественные опухоли на сетчатке. Обычно не влияют на зрение. Выявляются при офтальмоскопии.
• Кости: Костные кисты, склеротические изменения.
• Другие: Реже встречаются опухоли в поджелудочной железе, щитовидной железе, печени.

Диагностика

Диагностика туберозного склероза основывается на сочетании характерных клинических признаков и данных дополнительных исследований, а также может быть подтверждена генетическим тестированием. Существуют международные диагностические критерии ТС, которые включают большие и малые признаки.

Основные методы диагностики:

• Клинический осмотр: Тщательный осмотр кожи для выявления характерных пятен и образований. Неврологический осмотр для выявления признаков эпилепсии, оценки умственного развития и поведения.
• Нейровизуализация:
  • МРТ головного мозга: Является основным методом для выявления кортикальных туберсов, субэпендимальных узелков и субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы (СЭГА). Позволяет оценить размеры и динамику СЭГА.
  • КТ головного мозга: Может выявлять кальцинированные СЭНы и СЭГА, но менее информативна для визуализации кортикальных туберсов по сравнению с МРТ.
• ЭЭГ (электроэнцефалография): Проводится для выявления и оценки эпилептической активности головного мозга.
• Визуализация внутренних органов:
  • УЗИ почек: Для выявления ангиомиолипом и кист.
  • КТ почек (с контрастированием): Более точный метод для оценки размеров и структуры ангиомиолипом, выявления риска кровотечения.
  • Эхокардиография (УЗИ сердца): Для выявления рабдомиом сердца у новорожденных и детей раннего возраста.
  • КТ высокого разрешения легких: Для выявления лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ) у женщин.
  • УЗИ органов брюшной полости (печень, поджелудочная железа).
• Офтальмологическое исследование: Осмотр глазного дна (офтальмоскопия) для выявления гамартом сетчатки.
• Генетическое тестирование: Анализ ДНК для выявления мутаций в генах *TSC1* и *TSC2*. Положительный результат генетического тестирования подтверждает диагноз ТС даже при наличии минимальных клинических признаков.
• Дерматоскопия: Для более детального изучения кожных элементов.

Диагноз ТС может быть установлен при наличии определенного сочетания больших и малых клинических признаков, а также подтвержден генетическим тестированием.

Лечение и ведение

Туберозный склероз – неизлечимое заболевание, но его симптомы и осложнения поддаются лечению. Лечение симптоматическое и направлено на управление конкретными проявлениями заболевания в различных органах, а также на регулярное наблюдение для своевременного выявления и лечения потенциально опасных осложнений. Ведение пациентов с ТС требует мультидисциплинарного подхода с участием различных специалистов (невролога, дерматолога, нефролога, кардиолога, пульмонолога, офтальмолога, генетика, психолога, логопеда).

Основные направления лечения:

• Лечение эпилепсии: Основной метод – противоэпилептические препараты (ПЭП). Часто требуется комбинация нескольких препаратов для контроля приступов (политерапия). При резистентной эпилепсии могут применяться другие методы, такие как кетогенная диета, стимуляция блуждающего нерва, или хирургическое лечение эпилепсии (при наличии четко локализованного эпилептогенного очага).
• Лечение субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы (СЭГА): Требуется регулярный контроль размеров СЭГА с помощью МРТ головного мозга. При увеличении СЭГА или появлении симптомов повышения внутричерепного давления показано хирургическое удаление опухоли.
• Использование ингибиторов mTOR: Препараты, блокирующие активность пути mTOR (например, эверолимус). Показали высокую эффективность в лечении некоторых проявлений ТС:
  • Уменьшение размеров СЭГА, что может позволить избежать операции или отсрочить ее.
  • Уменьшение размеров ангиомиолипом почек и снижение риска кровотечения.
  • Лечение рефрактерной эпилепсии.
  • Улучшение состояния кожи при ангиофибромах лица.
  • Лечение ЛАМ.

  Назначение ингибиторов mTOR требует тщательного контроля и оценки соотношения пользы и риска.

• Лечение почечных ангиомиолипом: Регулярное УЗИ и КТ почек для контроля роста. При больших размерах, быстром росте, появлении симптомов или высоком риске кровотечения – применение ингибиторов mTOR, эмболизация сосудов опухоли, или хирургическое удаление части почки (парциальная нефрэктомия). Полное удаление почки (нефрэктомия) показано только в крайних случаях.
• Лечение лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ): Применяются ингибиторы mTOR, бронходилататоры, кислородотерапия. В тяжелых случаях может потребоваться трансплантация легких.
• Лечение кожных проявлений: Лазерная терапия для уменьшения ангиофибром лица. Хирургическое удаление крупных ангиофибром или фибром.
• Коррекция нарушений развития и поведения: Нейропсихологическая коррекция, занятия с логопедом, специальное обучение, поведенческая терапия, психологическая поддержка. При необходимости – медикаментозное лечение поведенческих расстройств.
• Генетическое консультирование: Для оценки риска повторного рождения ребенка с ТС в семье и обсуждения возможностей пренатальной диагностики.

Регулярное диспансерное наблюдение с периодическим обследованием всех потенциально поражаемых органов является обязательным для своевременного выявления и лечения осложнений.

Прогноз

Прогноз при туберозном склерозе значительно варьирует и зависит от тяжести поражения различных органов, особенно головного мозга и почек/легких, а также от своевременности диагностики и эффективности проводимого лечения.

• У пациентов с легкой формой ТС, минимальными проявлениями и без тяжелых неврологических нарушений, прогноз для продолжительности и качества жизни может быть близким к общепопуляционному.
• У пациентов с тяжелой формой ТС, резистентной эпилепсией, выраженной умственной отсталостью, ростом СЭГА или тяжелым поражением почек/легких, прогноз более серьезный.

Основными причинами смертности при ТС являются осложнения, связанные с ростом СЭГА (гидроцефалия), тяжелые почечные осложнения (кровотечения из ангиомиолипом, почечная недостаточность), тяжелые формы эпилепсии, дыхательная недостаточность при ЛАМ. Внедрение современных методов диагностики и лечения, в частности ингибиторов mTOR, значительно улучшило прогноз для многих пациентов с ТС, позволив контролировать рост опухолей и снижать частоту осложнений.

Профилактика

Поскольку туберозный склероз является генетическим заболеванием, первичная профилактика, направленная на предотвращение возникновения мутации в генах *TSC1* или *TSC2*, не разработана.

Меры профилактики в контексте ТС сводятся к раннему выявлению заболевания, предотвращению развития тяжелых осложнений и планированию семьи.

• Генетическое консультирование: Для семей, где уже есть случай ТС, или при наличии других факторов риска. Генетик может оценить вероятность повторного рождения ребенка с ТС и обсудить возможности пренатальной диагностики.
• Пренатальная диагностика: Если в семье известна конкретная мутация в гене *TSC1* или *TSC2*, возможно проведение молекулярно-генетической диагностики плода во время беременности.
• Ранняя диагностика после рождения: Важна для своевременного начала лечения эпилепсии и мониторинга за состоянием других органов, что позволяет предотвратить или минимизировать тяжесть осложнений.
• Регулярное диспансерное наблюдение: У пациентов с диагностированным ТС для раннего выявления роста СЭГА, ангиомиолипом почек и других осложнений.

Часто задаваемые вопросы (FAQ)

Что такое туберозный склероз?

Это наследственное заболевание, при котором в разных органах (мозге, коже, почках, сердце и других) образуются доброкачественные опухоли или участки неправильной ткани.

Почему возникает туберозный склероз?

Он вызван мутациями в определенных генах (TSC1 или TSC2), которые нарушают работу клеточного роста.

Туберозный склероз заразен?

Нет, это генетическое заболевание и оно не передается от человека к человеку.

Всегда ли туберозный склероз протекает тяжело?

Нет, тяжесть заболевания очень разная. У кого-то симптомы выражены слабо, у других – очень сильно.

Как заболевание проявляется?

Симптомы разнообразны: эпилептические приступы, проблемы с обучением или поведением, характерные пятна и узелки на коже, опухоли в почках, сердце, легких и других органах.

Как ставят диагноз туберозный склероз?

Диагноз ставят на основании сочетания характерных симптомов, данных МРТ мозга, УЗИ почек, сердца и других органов. Диагноз можно подтвердить генетическим анализом.

Как лечат туберозный склероз?

Заболевание неизлечимо, но можно лечить его проявления. Лечение включает препараты от эпилепсии, наблюдение за опухолями, а в ряде случаев – лекарства, блокирующие клеточный рост (ингибиторы mTOR), или операции.

Могут ли опухоли при туберозном склерозе стать злокачественными?

Большинство опухолей при ТС доброкачественные. Однако один тип опухоли в мозге (СЭГА) может расти и требовать удаления. В редких случаях возможно развитие злокачественных опухолей в почках.

Передается ли туберозный склероз по наследству?

Да, он может передаваться от родителей к детям. Но часто заболевание возникает из-за новой мутации, когда у родителей ее нет.

Можно ли предотвратить туберозный склероз?

Предотвратить само возникновение генетической мутации нельзя. Но для семей, где уже был случай ТС, возможно генетическое консультирование и пренатальная диагностика.

Отказ от ответственности

Информация, представленная в данной статье, носит исключительно ознакомительный характер и не является медицинским советом. Диагностику и лечение туберозного склероза должен проводить только квалифицированный врач (невролог, генетик, а также другие специалисты в зависимости от пораженных органов). Не занимайтесь самодиагностикой или самолечением. При появлении любых симптомов, вызывающих подозрение, незамедлительно обратитесь за профессиональной медицинской помощью.