Тромбастения Гланцмана

Тромбастения Гланцмана, также известная как наследственная геморрагическая тромбастения или болезнь Гланцмана-Наегели, представляет собой редкое врожденное нарушение свертываемости крови, обусловленное качественным дефектом тромбоцитов. Это заболевание характеризуется дисфункцией тромбоцитарного звена гемостаза, проявляющейся выраженным геморрагическим синдромом.

Впервые описанная швейцарским педиатром Эдвардом Гланцманом в 1918 году, истинная причина этого состояния, связанная с нарушением функции тромбоцитарных рецепторов, была установлена значительно позже. Тромбастения Гланцмана является пожизненным заболеванием, требующим специализированного медицинского наблюдения и лечения для контроля кровотечений.

Содержание

• Общие сведения
• Причины и механизм развития
• Типы тромбастении Гланцмана
• Клинические проявления
• Диагностика тромбастении Гланцмана
• Лечение
• Прогноз и жизнь с заболеванием
• Профилактика
• Часто задаваемые вопросы (FAQ)
• Отказ от ответственности

Общие сведения

Тромбастения Гланцмана является орфанным заболеванием, то есть редким. Его распространенность в общемировой популяции составляет примерно от 1:200 000 до 1:1 000 000 человек. Однако в некоторых изолированных популяциях, где распространены близкородственные браки (например, в Пакистане, Иране, определенных регионах Канады), частота встречаемости этого синдрома значительно выше.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что для его развития необходимо наличие мутаций в обеих копиях соответствующего гена, полученных от каждого из родителей. Родители, являясь носителями одной измененной копии гена, как правило, клинически здоровы.

Причины и механизм развития

Тромбастения Гланцмана вызвана мутациями в генах $ITGA2B$ или $ITGB3$, которые кодируют две субъединицы (альфа IIb и бета 3) ключевого рецептора на поверхности тромбоцитов – гликопротеина IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), также известного как интегрин $\alpha_{IIb}\beta_3$.

В норме этот рецептор играет центральную роль в процессе агрегации тромбоцитов. При повреждении кровеносного сосуда тромбоциты активируются и прилипают к месту повреждения. Рецептор GPIIb/IIIa на активированных тромбоцитах изменяет свою конформацию, приобретая способность связываться с фибриногеном – белком плазмы крови. Молекулы фибриногена выступают в качестве мостиков, связывая между собой множество тромбоцитов, что приводит к их агрегации и формированию первичной тромбоцитарной пробки, останавливающей кровотечение (первичный гемостаз).

При тромбастении Гланцмана из-за мутаций в генах $ITGA2B$ или $ITGB3$ наблюдается либо выраженный дефицит, либо полная недостаточность, либо функциональная неполноценность рецептора GPIIb/IIIa на поверхности тромбоцитов. В результате тромбоциты не могут полноценно связываться с фибриногеном и агрегировать, даже при нормальном их количестве в крови. Это приводит к нарушению формирования тромбоцитарной пробки и, как следствие, к повышенной кровоточивости.

Типы тромбастении Гланцмана

В зависимости от количества и функции рецептора GPIIb/IIIa на тромбоцитах, выделяют несколько типов тромбастении Гланцмана:

• Тип I: Наиболее распространенный и тяжелый. Характеризуется выраженным дефицитом рецептора GPIIb/IIIa (менее 5% от нормального уровня).
• Тип II: Промежуточный по тяжести. Наблюдается частичный дефицит рецептора GPIIb/IIIa (от 5% до 20% от нормального уровня).
• Вариантный тип: Количество рецептора GPIIb/IIIa на поверхности тромбоцитов может быть близким к норме, но сам рецептор имеет нарушенную функцию.

Следует отметить, что существует некоторая вариабельность в корреляции между лабораторно определяемым уровнем рецептора и клинической тяжестью кровотечений у пациентов с тромбастенией Гланцмана.

Клинические проявления

Геморрагический синдром при тромбастении Гланцмана, как правило, проявляется с младенческого или раннего детского возраста. Выраженность кровотечений может варьировать от легкой до очень тяжелой, в том числе представляющей угрозу для жизни.

Наиболее частые симптомы кровоточивости включают:

• Петехии и экхимозы: Мелкие точечные кровоизлияния (петехии) и более крупные синяки (экхимозы) на коже, возникающие спонтанно или при минимальных травмах.
• Слизистые кровотечения: Частые и длительные кровотечения из носа (эпистаксис), кровоточивость десен, особенно при чистке зубов.
• Продолжительные кровотечения после травм и операций: Даже незначительные порезы, удаление зубов, хирургические вмешательства могут сопровождаться длительной и обильной кровопотерей.
• Желудочно-кишечные кровотечения: Могут проявляться в виде примеси крови в стуле или рвотных массах.
• Маточные кровотечения (меноррагии): У женщин пубертатного периода и репродуктивного возраста могут наблюдаться обильные и длительные менструации.

В редких, но наиболее тяжелых случаях, возможны кровоизлияния во внутренние органы, сетчатку глаза или головной мозг, что может привести к серьезным осложнениям и инвалидизации.

Со временем у некоторых пациентов частота спонтанных кровотечений может несколько снижаться, однако риск чрезмерной кровопотери при травмах и инвазивных процедурах сохраняется на протяжении всей жизни.

Диагностика тромбастении Гланцмана

Диагностика тромбастении Гланцмана основывается на сочетании данных клинической картины, результатах стандартных лабораторных исследований и специализированных тестов на функцию тромбоцитов.

Этапы диагностики:

1. Клиническая оценка и сбор анамнеза: Выяснение наличия эпизодов повышенной кровоточивости у пациента и его родственников, характера и тяжести кровотечений.
2. Общий анализ крови (ОАК): Количество тромбоцитов при тромбастении Гланцмана обычно в норме, что отличает ее от тромбоцитопении (снижения количества тромбоцитов).
3. Коагулограмма: Показатели свертываемости крови (такие как протромбиновое время, АЧТВ, уровень фибриногена) при тромбастении Гланцмана, как правило, в пределах нормы. Время кровотечения (проба Дюке или Айви) значительно удлинено.

4. Исследование агрегации тромбоцитов:

   Является ключевым для диагностики. В условиях лаборатории изучается способность тромбоцитов образовывать агрегаты (скопления) в ответ на добавление различных стимуляторов (агонистов) – таких как АДФ, коллаген, адреналин, ристоцетин. При тромбастении Гланцмана агрегация тромбоцитов в ответ на АДФ, коллаген и адреналин резко снижена или отсутствует, тогда как агрегация в ответ на ристоцетин (который действует через другой рецептор – GPIb-IX-V) остается нормальной. Этот профиль агрегации является характерным признаком болезни Гланцмана и позволяет отличить ее от других наследственных нарушений функции тромбоцитов (например, синдрома Бернара-Сулье).

5. Иммунофенотипирование тромбоцитов (проточная цитометрия): Позволяет количественно определить содержание рецептора GPIIb/IIIa на поверхности тромбоцитов и подтвердить его дефицит или отсутствие.
6. Молекулярно-генетическое тестирование: Анализ генов $ITGA2B$ и $ITGB3$ для выявления конкретных мутаций, подтверждающих диагноз и позволяющих определить тип тромбастении Гланцмана.

Лечение

Лечение тромбастении Гланцмана является преимущественно симптоматическим и направлено на остановку возникающих кровотечений и предотвращение их при инвазивных вмешательствах. Полностью вылечить заболевание консервативными методами на сегодняшний день невозможно.

Основные подходы к лечению кровотечений:

• Местные гемостатические средства: При небольших поверхностных кровотечениях используются давящие повязки, гемостатические губки, фибриновый клей. Носовые кровотечения купируются с помощью тампонады.
• Антифибринолитические препараты: Транексамовая кислота или аминокапроновая кислота могут применяться системно (внутривенно или перорально) для стабилизации образовавшегося сгустка, особенно при кровотечениях из слизистых оболочек.
• Трансфузии тромбоцитарного концентрата: Являются наиболее эффективным методом купирования выраженных и угрожающих жизни кровотечений, а также используются для профилактики кровотечений при проведении хирургических операций или инвазивных процедур. Однако частые трансфузии могут привести к развитию аллоиммунизации – выработке антител к трансфузируемым тромбоцитам (в частности, к отсутствующему у пациента рецептору GPIIb/IIIa или антигенам HLA-системы донора). Это снижает эффективность последующих трансфузий и может привести к посттрансфузионным реакциям. Для снижения риска аллоиммунизации рекомендуется использовать лейкоредуцированные компоненты крови и, по возможности, тромбоциты от HLA-совместимых доноров.
• Препараты рекомбинантного активированного фактора VIIa (rFVIIa): Могут применяться для остановки кровотечений у пациентов с тромбастенией Гланцмана, особенно у тех, у кого развилась аллоиммунизация и трансфузии тромбоцитов неэффективны. rFVIIa активирует процесс свертывания крови независимо от функции тромбоцитов.

У женщин с тромбастенией Гланцмана особое внимание уделяется контролю обильных менструаций (меноррагий), для чего могут применяться антифибринолитики, гормональные препараты (например, комбинированные оральные контрацептивы) или другие методы. Ведение беременности и родов у таких пациенток требует тщательного планирования и мультидисциплинарного подхода с участием гематологов и акушеров-гинекологов из-за высокого риска кровотечений.

Радикальное лечение:

• Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (костного мозга): Является единственным методом, потенциально способным полностью излечить тромбастению Гланцмана, поскольку при этом замещаются дефектные кроветворные клетки, производящие тромбоциты. Однако это высокорискованная процедура, связанная с возможными осложнениями (отторжение трансплантата, инфекции, реакция "трансплантат против хозяина"). Поэтому трансплантация обычно рассматривается только для пациентов с очень тяжелой формой заболевания и жизнеугрожающими кровотечениями, не поддающимися консервативной терапии, и при наличии подходящего донора.

Прогноз и жизнь с заболеванием

Тромбастения Гланцмана – это хроническое заболевание, которое требует постоянного медицинского контроля на протяжении всей жизни. Прогноз зависит от тяжести геморрагического синдрома, частоты и выраженности кровотечений, развития осложнений и эффективности проводимой терапии. Своевременная диагностика и адекватное лечение значительно улучшают качество жизни пациентов и позволяют избежать многих тяжелых последствий.

Пациентам с тромбастенией Гланцмана необходимо соблюдать ряд предосторожностей:

• Пожизненное наблюдение у гематолога.
• Максимальное избегание травм.
• Осторожность при занятиях потенциально травматичными видами спорта.
• Особое внимание к гигиене полости рта для минимизации кровоточивости десен.
• Избегание приема лекарственных препаратов, влияющих на функцию тромбоцитов или свертываемость крови: аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), антиагреганты, антикоагулянты (без строгих показаний и контроля врача).
• Тщательное планирование любых инвазивных процедур (включая стоматологические и хирургические вмешательства) с обязательной гемостатической подготовкой (например, трансфузия тромбоцитов или введение rFVIIa).

Профилактика

Первичная профилактика тромбастении Гланцмана, как и других наследственных заболеваний, связана с генетическим консультированием и возможностью пренатальной диагностики.

• Генетическое консультирование: Рекомендовано семьям, в которых уже были случаи тромбастении Гланцмана, а также в популяциях с высокой частотой этого заболевания, особенно при планировании деторождения. Генетик может определить риск рождения больного ребенка и предложить варианты диагностики.
• Тестирование на носительство: Членам семей, где есть больной тромбастенией Гланцмана, может быть предложено тестирование для выявления бессимптомного носительства мутации.
• Пренатальная диагностика: В семьях с установленным носительством мутаций возможна диагностика заболевания у плода во время беременности (например, путем анализа ДНК клеток амниотической жидкости или биопсии хориона).

Вторичная профилактика направлена на предотвращение кровотечений и их осложнений у уже диагностированных пациентов путем соблюдения охранительного режима и своевременного адекватного лечения.

Часто задаваемые вопросы (FAQ)

Что такое тромбастения Гланцмана?

Это редкое наследственное заболевание крови, при котором из-за дефекта на тромбоцитах нарушается их способность слипаться (агрегировать), что приводит к повышенной кровоточивости.

Почему возникает тромбастения Гланцмана?

Причина в генетических мутациях, которые приводят к нарушению работы специального белка (рецептора GPIIb/IIIa) на поверхности тромбоцитов, необходимого для образования сгустков.

Какие основные симптомы тромбастении Гланцмана?

Частые синяки, точечные кровоизлияния на коже, длительные кровотечения из носа и десен, обильные менструации у женщин, сильные кровотечения после травм и операций.

Нормальное ли количество тромбоцитов при этом заболевании?

Да, при тромбастении Гланцмана количество тромбоцитов обычно в норме, но нарушена их функция.

Как диагностируют тромбастению Гланцмана?

Диагноз ставится на основе анализа крови, тестов на агрегацию тромбоцитов (специальные лабораторные исследования, показывающие, как тромбоциты слипаются в ответ на различные вещества) и молекулярно-генетических тестов.

Как лечат кровотечения при тромбастении Гланцмана?

Используются местные средства для остановки кровотечения, препараты, укрепляющие сгусток (антифибринолитики), трансфузии тромбоцитов или специальные препараты (рекомбинантный фактор VIIa).

Можно ли вылечить тромбастению Гланцмана?

Полностью излечить заболевание может только трансплантация костного мозга, но это сложная и рискованная процедура, которая применяется в тяжелых случаях.

Какие лекарства нельзя принимать при тромбастении Гланцмана?

Следует избегать аспирина, большинства обезболивающих (НПВС) и других препаратов, которые влияют на функцию тромбоцитов или свертываемость крови, без консультации с врачом.

Насколько опасна тромбастения Гланцмана?

Тяжесть заболевания варьирует. При правильном лечении и соблюдении мер предосторожности пациенты могут жить полноценной жизнью, но всегда сохраняется риск серьезных кровотечений.

Рекомендовано ли генетическое консультирование?

Да, генетическое консультирование важно для семей, где есть случаи тромбастении Гланцмана, чтобы оценить риск и обсудить возможности диагностики у будущих детей.

Отказ от ответственности

Информация, представленная в данной статье, носит исключительно ознакомительный характер и не является медицинским советом. Диагностика, лечение и профилактика тромбастении Гланцмана должны проводиться только квалифицированным врачом-гематологом на основании комплексного обследования. Не занимайтесь самодиагностикой или самолечением. Всегда обращайтесь к медицинскому специалисту при появлении любых симптомов или вопросов, касающихся вашего здоровья.