Пропионовая ацидемия

Пропионовая ацидемия (также известная как пропионовая ацидурия) – это редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, относящееся к группе органических ацидемий. Патология обусловлена дефектом фермента пропионил-КоА карбоксилазы, который играет ключевую роль в метаболизме некоторых аминокислот (валина, изолейцина, метионина, треонина), а также жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина. В результате нарушения работы этого фермента в организме происходит накопление пропионовой кислоты и ее токсичных производных, что приводит к метаболическим расстройствам и поражению различных органов и систем, прежде всего центральной нервной системы.

Несмотря на свою редкость (около 1 случая на 350 тысяч новорожденных в среднем по миру, хотя в некоторых популяциях частота выше), пропионовая ацидемия представляет серьезную проблему для неонатологии и педиатрии из-за тяжести клинических проявлений, сложности диагностики и лечения. Заболевание проявляется в первые дни или месяцы жизни и без своевременного и адекватного лечения часто приводит к тяжелой инвалидности или летальному исходу.

Содержание

• Общие сведения
• Причины и механизмы развития
• Симптомы Пропионовой ацидемии
• Осложнения
• Диагностика Пропионовой ацидемии
• Лечение Пропионовой ацидемии
• Прогноз и профилактика
• Часто задаваемые вопросы (FAQ)
• Отказ от ответственности

Общие сведения

Пропионовая ацидемия относится к группе наследственных болезней обмена веществ. Дефектный фермент пропионил-КоА карбоксилаза необходим для преобразования пропионил-КоА в метилмалонил-КоА. При его недостаточности пропионил-КоА накапливается, превращаясь в избыточное количество пропионовой, гидроксипропионовой и метиллимонной кислот.

Накопление этих органических кислот вызывает метаболический ацидоз, который, в свою очередь, приводит к вторичным биохимическим нарушениям, таким как повышение уровня аммиака (гипераммониемия) и глицина (гиперглицинемия), а также снижение уровня глюкозы (гипогликемия). Избыток пропионатов также стимулирует выведение почками пропионилкарнитина, что приводит к дефициту карнитина - вещества, необходимого для транспорта жирных кислот и получения энергии. Такое многогранное биохимическое нарушение объясняет полиморфизм и тяжесть клинических проявлений заболевания.

Причины и механизмы развития

Причина Пропионовой ацидемии кроется в генетическом дефекте. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что ребенок должен получить мутантные копии генов от обоих родителей, которые сами при этом могут быть бессимптомными носителями мутации.

Генетическая основа:

• Пропионил-КоА карбоксилаза состоит из двух субъединиц: альфа и бета.
• Мутации в гене PCCA, расположенном на 13-й хромосоме, приводят к дефекту альфа-субъединицы (Пропионовая ацидемия типа I).
• Мутации в гене PCCB, расположенном на 3-й хроносоме, приводят к дефекту бета-субъединицы (Пропионовая ацидемия типа II).

Оба типа мутаций нарушают функцию фермента, блокируя дальнейшее превращение пропионил-КоА [источник 9, 10]. Вероятность рождения больного ребенка у двух родителей-носителей составляет 25% при каждой беременности [источник 11]. Степень тяжести метаболического дефекта и, соответственно, выраженность симптомов могут варьироваться даже у пациентов с одинаковой генной аномалией [источник 12].

Патогенез:

Накопление пропионовой кислоты и ее метаболитов оказывает прямое токсическое действие на ткани, особенно на головной мозг. Развивается кетоацидоз из-за избытка органических кислот [источник 13]. Гипераммониемия усугубляет токсическое поражение центральной нервной системы. Гипогликемия лишает мозг основного источника энергии. Нарушение обмена веществ и накопление токсинов приводят к повреждению клеток и нарушению функций органов, в первую очередь мозга, сердца и поджелудочной железы.

Симптомы Пропионовой ацидемии

Клинические проявления Пропионовой ацидемии сильно зависят от возраста манифестации заболевания, который коррелирует со степенью тяжести ферментного дефекта.

Неонатальная и младенческая формы (наиболее частые):

Симптомы обычно появляются в первые дни (неонатальная форма) или месяцы (младенческая форма) жизни, часто после начала белкового питания:

• Нарушения пищеварения: Частые срыгивания, многократная рвота, отказ от кормления, плохой аппетит [источник 19].
• Нарушения нервной системы: Выраженная вялость, мышечная гипотония ("вялый ребенок") [источник 20], сонливость, нарушения сознания, судороги (обычно тонико-клонические) [источник 3, 21].
• Задержка физического развития: Большая транзиторная потеря массы тела после рождения, медленный набор веса [источник 19], отставание в росте.
• Внешние особенности: Своеобразный тип лица – одутловатость щек, увеличенная и выступающая верхняя губа [источник 21].
• Неврологические признаки при осмотре: Гиперрефлексия в сочетании с мышечной слабостью, экстрапирамидные нарушения (медленные, прерывистые движения, мышечная скованность, трудности с хватательными движениями) [источник 22].

Симптомы у детей старшего возраста:

При более легких формах, которые проявляются позже, симптомы могут быть менее выраженными, но включают:

• Психоневрологические нарушения: Выраженные психоэмоциональные расстройства, умственная отсталость (легкой или средней степени), резистентная к лечению эпилепсия [источник 23].
• Двигательные нарушения: Изредка спастический тетрапарез [источник 23].
• Задержка развития: Низкие показатели физического и психомоторного развития, недостаточная масса тела [источник 24].

Осложнения

Наиболее грозным осложнением Пропионовой ацидемии является метаболический криз, который может возникнуть при декомпенсации состояния (например, во время инфекции, голодания, стресса) и быстро привести к летальному исходу.

Проявления метаболического криза:

• Тяжелый кетоацидоз: Значительное накопление органических кислот, приводящее к нарушению кислотно-щелочного равновесия крови.
• Многократная рвота, приводящая к обезвоживанию (дегидратации) [источник 25].
• Нарастающая токсическая энцефалопатия, проявляющаяся вялостью, сонливостью, нарушениями сознания вплоть до комы [источник 25].

Другие серьезные осложнения:

• Острый панкреатит (наблюдается у половины пациентов во время криза) [источник 26].
• Кардиомиопатия (поражение сердечной мышцы) и нарушения сердечного ритма (до 30% случаев) [источник 26].
• Атрофия зрительных нервов [источник 27].
• Эритематозный дерматит [источник 27].
• Внутричерепные кровоизлияния [источник 27].

Эти осложнения подчеркивают необходимость ранней диагностики и постоянного мониторинга состояния пациентов.

Диагностика Пропионовой ацидемии

Диагностика Пропионовой ацидемии требует комплексного подхода и основана на клинических данных, биохимических и генетических исследованиях.

1. Клиническая оценка: Первичный осмотр и сбор анамнеза неонатологом или педиатром. При подозрении привлекаются генетик и детский эндокринолог [источник 27, 28]. Оцениваются характерные симптомы, особенно у новорожденных и младенцев с необъяснимыми метаболическими нарушениями или неврологической симптоматикой.
2. Лабораторные исследования:
   • Анализы крови:
     • Общеклинические и биохимические: В период криза выявляют тяжелый метаболический кетоацидоз, гипераммониемию (значительное повышение уровня аммиака) и гипогликемию (низкий уровень глюкозы). В гемограмме могут быть лейкопения (снижение лейкоцитов) и тромбоцитопения (снижение тромбоцитов) [источник 32].
     • Тандемная масс-спектрометрия: Специальный анализ крови, позволяющий выявить значительное повышение уровня пропионовой кислоты, пропионилкарнитина, а также лизина и глицина [источник 33]. Это ключевой биохимический тест для диагностики.
   • Анализ мочи: Выявляется повышенная концентрация гидроксипропионовой и других органических кислот, являющихся производными пропионата. Отсутствие метилмалоновой кислоты в моче важно для дифференциальной диагностики с метилмалоновой ацидемией [источник 34, 35].
3. Инструментальные исследования:
   • МРТ головного мозга: Позволяет выявить признаки токсического поражения мозга (энцефалопатии) – атрофию коры, расширение желудочков, снижение плотности нервной ткани. Характерным признаком при исследовании в Т2-режиме является усиление сигнала от базальных ядер [источник 29, 30, 31].
4. Генетическое тестирование: Молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в генах PCCA и PCCB является окончательным подтверждением диагноза [источник 36]. Рекомендовано медико-генетическое консультирование и обследование братьев и сестер больного ребенка, даже если у них нет симптомов [источник 36, 37].

Важное значение имеет неонатальный скрининг (при его проведении), который позволяет выявить заболевание до появления клинических симптомов, что значительно улучшает прогноз.

Лечение Пропионовой ацидемии

Поскольку Пропионовая ацидемия является генетическим заболеванием, радикальные методы лечения, устраняющие первопричину, пока отсутствуют [источник 40]. Терапия носит пожизненный характер и направлена на снижение уровня токсичных метаболитов, предотвращение метаболических кризов и минимизацию повреждения органов [источник 41, 42].

Основные принципы лечения:

• Диетотерапия: Строгое ограничение поступления белков, особенно аминокислот-предшественников пропионовой кислоты (валин, изолейцин, метионин, треонин). У младенцев используются специальные лечебные смеси с низким содержанием этих аминокислот [источник 43, 44]. Диета с ограничением белка должна соблюдаться на протяжении всей жизни [источник 44].
• Медикаментозное лечение:
  • Метаболические препараты: Левокарнитин и Глицин связывают пропионил-КоА и его производные, способствуя их выведению из организма и уменьшая токсическое воздействие на нервную систему [источник 45]. Назначаются также витамины группы В (например, Биотин, который является кофактором дефектного фермента) для улучшения метаболических процессов [источник 46].
  • Антибиотики: Применяются курсами для "санации" желудочно-кишечного тракта и подавления активности кишечных бактерий, которые также продуцируют пропионаты [источник 47, 48].
  • Противосудорожные препараты: Назначаются для контроля эпилептических приступов при их наличии [источник 5, 51].
• Лечение метаболического криза: Требует неотложной госпитализации в отделение интенсивной терапии [источник 49]. Включает прекращение белкового питания, внутривенное введение растворов глюкозы и других жидкостей для коррекции дегидратации и ацидоза (инфузионная терапия), парентеральное питание [источник 50], препараты для снижения уровня аммиака, а также методы экстракорпоральной детоксикации при необходимости. Для выведения токсинов может применяться форсированный диурез [источник 51].

Своевременно начатое и последовательное лечение позволяет нормализовать биохимические показатели и улучшить самочувствие ребенка, хотя полное устранение метаболического дефекта невозможно.

Прогноз и профилактика

Прогноз при Пропионовой ацидемии остается серьезным, особенно при неонатальной форме заболевания.

Прогноз:

• Риск летального исхода в младенческом возрасте достигает 40% [источник 52], часто в результате тяжелых метаболических кризов.
• У выживших детей, как правило, наблюдается отставание в физическом и психическом развитии. Более половины пациентов страдают от судорожных приступов и резистентной эпилепсии [источник 52].
• Прогноз зависит от тяжести ферментного дефекта, своевременности постановки диагноза и начала лечения, а также от приверженности строгой диете и режиму.

Профилактика:

Поскольку заболевание имеет наследственный характер, основная профилактическая мера – это генетическое консультирование семей с отягощенным анамнезом или семей, где уже родился ребенок с Пропионовой ацидемией. Молекулярно-генетическая диагностика позволяет выявить носительство мутаций [источник 53]. В ряде стран, включая некоторые регионы России, проводится неонатальный скрининг на Пропионовую ацидемию (в рамках расширенного скрининга новорожденных), что позволяет выявить заболевание в первые дни жизни до появления симптомов и своевременно начать лечение, значительно улучшая исход.

Часто задаваемые вопросы (FAQ)

Что такое Пропионовая ацидемия?

Это редкое наследственное заболевание обмена веществ, при котором организм не может правильно перерабатывать некоторые аминокислоты и жирные кислоты, что приводит к накоплению токсичных веществ.

Каковы причины Пропионовой ацидемии?

Заболевание вызвано мутациями в генах PCCA или PCCB, наследуемыми от обоих родителей, что приводит к дефекту фермента пропионил-КоА карбоксилазы.

Какие основные симптомы у детей с Пропионовой ацидемией?

У младенцев это рвота, отказ от еды, вялость, мышечная гипотония, судороги, задержка развития. У детей постарше могут быть умственная отсталость и эпилепсия.

Что такое метаболический криз при Пропионовой ацидемии?

Это острое, жизнеугрожающее состояние, характеризующееся тяжелым кетоацидозом, рвотой, обезвоживанием, гипераммониемией и нарушениями сознания.

Как диагностируют Пропионовую ацидемию?

Диагноз ставят на основании биохимических анализов крови и мочи (определение уровня органических кислот, аминокислот), МРТ головного мозга и подтверждают молекулярно-генетическим тестированием.

Входит ли Пропионовая ацидемия в неонатальный скрининг?

Да, в некоторых регионах России и других странах Пропионовая ацидемия включена в расширенный неонатальный скрининг.

Как лечат Пропионовую ацидемию?

Лечение включает пожизненную диету с ограничением белка, прием метаболических препаратов (карнитин, глицин), при необходимости – антибиотиков и противосудорожных. Метаболические кризы требуют неотложной помощи.

Можно ли полностью вылечить Пропионовую ацидемию?

В настоящее время полного излечения не существует, но адекватное лечение помогает контролировать симптомы и улучшить прогноз.

Какой прогноз при Пропионовой ацидемии?

Прогноз серьезный, особенно при раннем начале и тяжелом течении. Риск летального исхода в младенчестве высокий. У выживших детей часто наблюдается задержка развития и неврологические проблемы.

Как предотвратить рождение ребенка с Пропионовой ацидемией?

При наличии случаев заболевания в семье рекомендуется генетическое консультирование и тестирование родителей перед планированием беременности.

Отказ от ответственности

Информация, представленная в данной статье, носит исключительно ознакомительный характер и не является медицинской консультацией. Пропионовая ацидемия – это тяжелое наследственное заболевание, требующее обязательной диагностики, лечения и постоянного наблюдения у квалифицированных специалистов (неонатолога, педиатра, генетика, метаболиста). Не занимайтесь самодиагностикой или самолечением. При наличии подозрений на данное заболевание или появлении соответствующих симптомов у ребенка необходимо незамедлительно обратиться за медицинской помощью.